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2018醫(yī)學(xué)畢業(yè)設(shè)計(jì)開題報(bào)告
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一、 選題的目的和意義
定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationships，簡稱 QSAR)是20世紀(jì)60年代發(fā)展起來的一門新興學(xué)科，是由結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(Structure-Activity Relationship，簡稱 SAR )發(fā)展而來的。QSAR 是通過對已知結(jié)構(gòu)且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結(jié)構(gòu)相似的化合物)進(jìn)行化學(xué)信息學(xué)的計(jì)算, 選用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型建立活性與化合物結(jié)構(gòu)之間定量關(guān)系，解釋由于分子結(jié)構(gòu)的變化影響化合物生物活性的改變,推測其可能的作用機(jī)理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現(xiàn)，且其結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)已知，可以預(yù)測其生物活性，也可以優(yōu)化結(jié)構(gòu)改變現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)以提高其生物活性。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計(jì)。在經(jīng)歷40多年的發(fā)展過程中，定量構(gòu)效活性關(guān)系在國際上已成為一個(gè)相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域。
長期以來，腫瘤一直嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命。全世界的科學(xué)家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從多個(gè)角度來研究腫瘤的致病機(jī)制，采用各種手段來進(jìn)行預(yù)防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過去數(shù)十年中，全世界每年有近700萬人死于惡性腫瘤，估計(jì)2020年將升至1000萬。對腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進(jìn)行的化學(xué)治療�？鼓[瘤藥物有“細(xì)胞毒”和促進(jìn)分化等作用，可以殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對低廉的費(fèi)用，被大多數(shù)腫瘤患者所接受。
盡管腫瘤的化學(xué)治療已取得重大進(jìn)展，新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，但腫瘤的化學(xué)治療仍存在著許多問題，這主要是因?yàn)閷?shí)體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數(shù)實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物;現(xiàn)有的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)太大，缺乏選擇性;腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性[1]。
QSAR主要側(cè)重于藥物早期的研究和發(fā)展，為新藥物分子的篩選的和設(shè)計(jì)開拓了新的途徑[2]，在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，對抗腫瘤藥物進(jìn)行定量構(gòu)效活性關(guān)系研究，用生成與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的配體的方法來發(fā)現(xiàn)可以針對特定腫瘤、特定靶點(diǎn)的非細(xì)胞毒類藥物，使之更具有選擇性和針對性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時(shí)間，降低了開發(fā)成本，并能在某種程度上預(yù)測藥物對特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動作用。
二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀
腫瘤的化學(xué)治療藥物發(fā)展很快,每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻(xiàn)發(fā)表，各國對抗腫瘤藥物的開發(fā)也予以高度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥研究(National Cancer Institute，簡稱NCI)，成為了世界抗腫瘤的權(quán)威機(jī)構(gòu)。
國內(nèi)研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個(gè)方面：(1)對現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以改善其藥理學(xué)特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用機(jī)理或作用靶點(diǎn)為指導(dǎo)尋找新的活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物;(3)發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)。在當(dāng)前生物學(xué)的后基因時(shí)代，科學(xué)家們要面對數(shù)千個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，探討它們與小分了化合物的相互作用;(4)加強(qiáng)定量構(gòu)效活性構(gòu)關(guān)系研究.
近年來隨著分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，使得開發(fā)新藥的技術(shù)路線發(fā)生了重大變革。國際上越來越多的研究機(jī)構(gòu)在新抗腫瘤藥物的開發(fā)中使用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì),它大大加快了新藥設(shè)計(jì)的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學(xué)家能夠以理論作指導(dǎo)，有目的地開發(fā)新藥。計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)主要分兩種情況:一種是在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下,采用生成與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的配體的方法來尋找新藥物;另一種是在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下,采用對一組具有類似活性的化合物建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系,在此模型基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來預(yù)測生成新的化合物。
QSAR作為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)研究中的一個(gè)重要計(jì)算方法和常用手段,在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位置。近半個(gè)世紀(jì)以來,QSAR研究對有機(jī)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展起了巨大的推動作用,已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個(gè)強(qiáng)有力工具。下面就定量活性結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究的一些常見方法作簡要地介紹如下。
1、二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(2D-QSAR)傳統(tǒng)的二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法很多,有Hansch法、基團(tuán)貢獻(xiàn)法和分子連接性指數(shù)法等[3] 。
其中最為著名、應(yīng)用最為廣泛的是Hansch 法。 它假設(shè)同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測量的物理化學(xué)性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的,并假定這些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相關(guān)法,借助多重線性回歸等統(tǒng)計(jì)方法就可以得到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。
基團(tuán)貢獻(xiàn)法是Free-Wilson 在對有機(jī)物亞結(jié)構(gòu)信息和生物毒性的相關(guān)研究基礎(chǔ)上建立的一種方法。這種模式認(rèn)為有機(jī)物與受體間的毒性效應(yīng)是該有機(jī)物特定位置上不同取代基團(tuán)毒性貢獻(xiàn)的加和。Free-Wilson 法僅適用于具有相同母體結(jié)構(gòu)的有機(jī)物,常被用來對有機(jī)物進(jìn)行毒性初評。
分子連接性指數(shù)法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根據(jù)分子中各個(gè)骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。MCI 是一種拓?fù)鋵W(xué)參數(shù),有零階項(xiàng)(0Xv )、易階項(xiàng)(1Xv )、二階項(xiàng)(2Xv ) 等等，可以根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)式和原子的點(diǎn)價(jià)(δ) 計(jì)算得到,與有機(jī)物的毒性數(shù)據(jù)有較好的相關(guān)性。MCI 能較強(qiáng)地反映分子的立體結(jié)構(gòu),但反映子電子結(jié)構(gòu)的能力較弱,因此缺乏明確的物理意義,但由于其具有方便、簡單且不依賴于實(shí)驗(yàn)等優(yōu)點(diǎn),近年來得到廣泛應(yīng)用和發(fā)展[4～8]。
2、三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(3D-QSAR)隨著結(jié)構(gòu)活性關(guān)系理論和統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)一步發(fā)展,20 世紀(jì)80 年代,三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中, 即3D-QSAR。與2D-QSAR 比較,3D-QSAR 方法在物理化學(xué)上的意義更為明確,能間接反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用特征。因此,近十多年來3D - QSAR 方法得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，研究方法也很多[9] ,比如分子形狀分(molecular shape analysis ,MSA) ，距離幾何方法( distance geometry , DG ,比較分子力場分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比較分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虛擬受體( phesudo receptor) 等方法。其中應(yīng)用最為廣泛的CoMFA 方法。
3、隨著技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，又出現(xiàn)了一些先進(jìn)的方法來構(gòu)建QSAR模型，都具有很好的預(yù)測能力。其中又以啟發(fā)發(fā)(heuristic method,簡稱HM)，支持向量機(jī)(Support Vector Machine，簡稱SVM)，基因表達(dá)式編程(Gene Expression Programming,簡稱GEP)比較常見。支持向量機(jī)(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論提出的一種新的通用學(xué)習(xí)方法，它是建立在統(tǒng)計(jì)學(xué)理論的VC維理論和結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小原理基礎(chǔ)上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數(shù)等實(shí)際問題[11-12]，已成功地應(yīng)用于分類、函數(shù)逼近和時(shí)間序列預(yù)測等方面[13-15];基因表達(dá)式編程(GEP)是基于生物學(xué)遺傳思想，保持了生物學(xué)的特性，具有良好的結(jié)果重現(xiàn)性，同時(shí)也能夠進(jìn)行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實(shí)驗(yàn)效果。
三、主要研究內(nèi)容
1、查閱中外文文獻(xiàn)選取數(shù)據(jù)來源。
2、理化參數(shù)與結(jié)構(gòu)參數(shù)的計(jì)算。
3、具體的結(jié)構(gòu)參數(shù)的分析。
4、SVM與GEP的方法研究。
5、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的建立。
6、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的驗(yàn)證。
7、得出結(jié)論和總結(jié)。
四、論文工作計(jì)劃
3月中旬—4月初：選題。
4月初—4月底：查閱資料，熟悉實(shí)驗(yàn)原理及方法，準(zhǔn)備開題報(bào)告。
5月10日： 開題。
5月初日—5月底日：進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，記錄數(shù)據(jù)，撰寫論文。
6月初日—6月中旬日：進(jìn)行畢業(yè)論文答辯。
五、參考文獻(xiàn)
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